Sindrome di Leigh, dalla medicina traslazionale una possibile terapia. Lo studio su Cell: tra i candidati la molecola del Viagra

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Cell apre prospettive terapeutiche per la Sindrome di Leigh, una grave malattia genetica pediatrica finora priva di cure efficaci. La ricerca è stata coordinata da Alessandro Prigione dell’Università di Düsseldorf e ha coinvolto ricercatori italiani dell’Università degli Studi di Milano, dell’Istituto Neurologico Carlo Besta e dell’Università di Verona, tra cui Dario Brunetti ed Emanuela Bottani. Il lavoro è stato sviluppato nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato dal programma European Joint Programme on Rare Diseases con circa 2,4 milioni di euro, coinvolgendo numerosi centri di ricerca in Europa e negli Stati Uniti.

Una malattia rara e devastante

La sindrome di Leigh è una patologia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e compromette la produzione di energia nelle cellule a causa di difetti nei mitocondri. I sintomi compaiono spesso nei primi anni di vita e includono ritardo nello sviluppo psicomotorio, debolezza muscolare, crisi metaboliche e difficoltà respiratorie. Nei casi più gravi la malattia progredisce rapidamente e può portare alla morte nei primi anni di vita. Fino ad oggi non esistevano terapie capaci di modificarne il decorso.

Dalle cellule dei pazienti alla scoperta di un possibile trattamento

Lo studio ha utilizzato un approccio di medicina traslazionale. I ricercatori hanno ottenuto cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) a partire da cellule cutanee dei pazienti e le hanno trasformate in cellule nervose affette dalla malattia, ricreando così il modello della patologia in laboratorio. Su queste cellule è stato effettuato uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci già esistenti, con l’obiettivo di individuare molecole riutilizzabili. Tra i candidati più promettenti sono emersi gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, in particolare il Sildenafil, noto commercialmente come Viagra, viene quindi già utilizzato in ambito clinico per altre indicazioni. Il farmaco ha dimostrato di migliorare il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia, correggendo difetti della funzione mitocondriale e ripristinando programmi di sviluppo del sistema nervoso nei modelli cellulari e negli organoidi cerebrali.

Dalla sperimentazione ai primi pazienti

I risultati sono stati successivamente confermati in modelli animali, inclusi modelli murini e suini sviluppati con il contributo dell’azienda biotech Avantea. Nei modelli sperimentali il trattamento ha migliorato i segni della malattia e prolungato significativamente la sopravvivenza. Sulla base di questi dati, il farmaco è stato somministrato anche a un piccolo gruppo di pazienti con sindrome di Leigh nell’ambito di un uso compassionevole. Nei pazienti trattati è stata osservata una buona tollerabilità del farmaco e segnali preliminari di beneficio clinico, tra cui miglioramenti delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.

Verso i trial clinici

Secondo i ricercatori, lo studio rappresenta la prima evidenza concreta di un potenziale trattamento per la sindrome di Leigh e dimostra come l’integrazione tra modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche possa accelerare lo sviluppo di terapie per malattie rare. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha già riconosciuto al sildenafil la Orphan Drug Designation per questa patologia, un passo che facilita lo sviluppo clinico di nuovi trattamenti per malattie rare. Sono ora in corso studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia su un numero più ampio di pazienti. La ricerca è stata sostenuta da diversi enti e fondazioni, tra cui Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon.

Lo studio

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