Tumore ovarico, dall’Università di Genova una nuova scoperta che può rivoluzionare la cura

Genova. Dall’Università di Genova arriva una nuova scoperta che potrebbe rivoluzionare la lotta al tumore ovarico, nello specifico quella ai carcinomi sierosi ad alto grado (HGSC), la forma più aggressiva di questo tumore.

Un gruppo di ricercatori e ricercatrici di UniGe ha identificato una particolare sottopopolazione di cellule NK, caratterizzata dall’espressione del recettore PD-1. Si tratta di un “braccio operativo” dell’immunità innata, che potrebbe essere rilevante in termini di cura.

I risultati dello studio, coordinato da Emanuela Marcenaro, docente UniGe di istologia ed embriologia umana, sono stati pubblicati sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. La ricerca è stata possibile grazie al fondamentale sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, tramite un Investigator Grant 2021 di cui Marcenaro è Principal Investigator.

Che cos’è il recettore PD-1

Il recettore PD-1 è uno dei cosiddetti checkpoint inibitori del sistema immunitario, il bersaglio di diversi tipi di immunoterapie per togliere i “freni” alle nostre difese. PD-1 è il fulcro di uno dei meccanismi più potenti con cui il sistema immunitario può essere inibito nella propria azione contro le cellule tumorali. Inizialmente è stato scoperto e studiato nelle cellule T, un’altra componente chiave dell’immunità, in questo caso acquisita, e delle capacità delle nostre difese di uccidere le cellule tumorali.

L’espressione di PD-1 sulle cellule NK, individuata per la prima volta proprio dal gruppo di ricerca dell’Università di Genova, indica un ruolo cruciale di questa proteina anche nell’immunosoppressione mediata da questa componente dell’immunità innata.

Nelle pazienti con carcinoma ovarico la sottopopolazione di cellule NK PD-1+ esprime anche NKG2A, un altro checkpoint inibitorio inizialmente identificato sulle cellule NK dal gruppo di ricerca fondato da Alessandro Moretta, già direttore dello stesso Laboratorio di immunologia molecolare. Tale popolazione si è rivelata straordinariamente abbondante nel microambiente tumorale e in particolare nelle metastasi delle pazienti, risultando invece virtualmente assente nei soggetti sani.

Lotta al cancro ovarico: cosa hanno scoperto i ricercatori di UniGe

Queste cellule hanno un aspetto e un comportamento profondamente alterato e di conseguenza non sono in grado di uccidere efficacemente le cellule tumorali. La loro quantità risulta significativamente aumentata nelle pazienti con forme più avanzate di malattia, mostrando una chiara correlazione tra la loro concentrazione e la gravità clinica del tumore. Si tratta quindi di nuovi possibili bersagli terapeutici, nonché di promettenti biomarcatori prognostici, in grado di fornire indicazioni preziose sul decorso della patologia e sulla potenziale risposta alle terapie.

I ricercatori hanno inoltre effettuato un’approfondita analisi integrata, con tecniche di citometria a flusso multiparametrica, RNA-sequencing, immunoistochimica multiplex e saggi funzionali. Hanno così identificato specifiche nicchie di immunosoppressione nel tessuto tumorale. In tali nicchie coesistono cellule NK infiltranti, che esprimono simultaneamente i checkpoint PD-1 e NKG2A, e cellule tumorali sulla cui superficie si trovano le molecole PD-L1 e HLA-E. Queste ultime sono in grado di legarsi in maniera specifica ai due checkpoint.

Ciò suggerisce l’esistenza di un raffinato meccanismo con cui il tumore riesce a sfuggire al sistema immunitario. Tale meccanismo è spazialmente organizzato e permette alle cellule tumorali di inattivare selettivamente l’attività delle cellule NK che sono riuscite a penetrare nel tessuto tumorale. Il cancro limita così l’efficacia delle risposte immunitarie innate.

Di particolare rilievo è il fatto che lo stato disfunzionale delle cellule NK è reversibile grazie all’impiego combinato di inibitori dei checkpoint immunitari, in particolare PD-1 e NKG2A.

I risultati ottenuti aprono la strada a strategie terapeutiche innovative, in grado di riattivare l’attività citotossica delle cellule NK anche nei contesti tumorali più avanzati. Si tratta di una base solida per lo sviluppo di nuove immunoterapie mirate alle cellule NK e pensate per agire in sinergia con gli approcci basati sulle cellule T attualmente in uso. La prospettiva terapeutica è particolarmente promettente per i tumori solidi resistenti, come l’HGSC, in cui l’elusione delle difese immunitarie è ancora oggi una delle sfide cliniche più rilevanti.